แก้วตา มั่นใจรัก (อรจิรา แหลมวิไล) สาวบ้านนอกจอมโก๊ะ ใช้ชีวิตคู่กับสามีแสนดี วันชัย (รัชชานนท์ สุประกอบ) แก้วตาได้งานทำที่สปาของไฮโซสาว วิกานดา กังวานไกล (น้ำทิพย์ จงรัชตะวิบูลย์) วิกานดาระแวงสามีจอมเจ้าชู้ อภิวัฒน์ (เรืองศักดิ์ ลอยชูศักดิ์) เลยจ้างนักสืบคอยตามจับผิด เมื่อรู้ว่าอภิวัฒน์กำลังพาผู้หญิงไปมั่วในโรงแรม วิกานดาจึงตัดสินใจขับรถไปเอาเรื่องโดยมีแก้วตาบังเอิญติดรถไปด้วย
วิกานดาขับรถไล่ตามอภิวัฒน์จนชนเข้ากับรถสิบล้อคันใหญ่เต็มแรง วิกานดาและแก้วตาหมดสติไปทั้งคู่เมื่อวิกานดาและแก้วตารู้สึกตัวที่โรงพยาบาลก็พบว่าวิญญาณของทั้งคู่สลับร่างกัน วิกานดาพยายามทำทุกวิถีทางเพื่อกลับร่างเดิม จนทุกคนคิดว่าเธอเป็นบ้า วันชัยจึงต้องรีบพาวิกานดาในร่างแก้วตากลับบ้าน
ด้านแก้วตาในร่างของวิกานดามีอาการสับสนความจำเลอะเลือน อภิวัฒน์เลยฉวยโอกาสนี้พาแก้วตาในร่างวิกานดากลับบ้านพร้อมให้ยากล่อมประสาท เพื่อหวังดูดทรัพย์ของวิกานดาไปเรื่อย ๆ วิกานดาแอบเข้าไปในบ้านของตัวเองจนพบอภิวัฒน์นัวเนียอยู่กับ สายสวาท (ปานวาด เหมมณี) เลขาของเธอเอง ถึงจะโกรธที่โดนสายสวาททรยศแต่วิกานดาก็ทำอะไรไม่ได้เพราะติดอยู่ในร่างแก้วตา เธอจึงแอบเอาเอกสารการเงินทุกอย่างหนีไป วิกานดาวางแผนให้แก้วตาจ้างตัวเองมาเป็นคนใช้ แล้วช่วยกันจับผิดอภิวัฒน์เพื่อใช้เป็นเหตุฟ้องหย่า ด้วยความเป็นห่วงเมีย วันชัยจึงขอมาอยู่ด้วยอีกคน
วิกานดาให้วันชัยแอบขโมยหลักฐานยักยอกเงินที่อภิวัฒน์ซ่อนไว้ แต่อภิวัฒน์จับได้จึงใช้ปืนยิงวันชัย แก้วตาพุ่งเอาร่างเข้าขวาง แก้วตากลัวตัวเองจะไม่รอดจึงตัดสินใจบอกความจริงกับวันชัยว่าเธอกับวิกานดาสลับวิญญาณกัน วันชัยช็อคเมื่อได้รู้ว่าสิ่งที่สงสัยมานานเป็นเรื่องจริง เมื่อแก้วตาอาการดีขึ้น วันชัยก็พาแก้วตาและวิกานดาไปทำพิธีสลับวิญญาณ สายสวาทแอบได้ยินจึงไปบอกอภิวัฒน์ อภิวัฒน์กลับคิดว่าวิกานดาอาจคบชู้กับวันชัย จึงตามไปเพื่อเก็บหลักฐานไว้ฟ้องหย่า แต่เมื่ออภิวัฒน์เห็นว่าทั้งคู่สลับวิญญาณกันจริง ๆ จึงลักพาตัวแก้วตา แล้วต่อรองให้วิกานดาเซ็นยกทุกอย่างให้เขาแลกกับชีวิตแก้วตา
วิกานดาไม่ยอมทำตามที่อภิวัฒน์ต้องการ ทั้งคู่ทะเลาะกันจนวิกานดาโดนอภิวัฒน์ทำร้ายบาดเจ็บสาหัส แก้วตาอาศัยจังหวะที่อภิวัฒน์เผลอพาวิกานดาขับรถหนี ด้วยความร้อนรนจะหนีอภิวัฒน์แก้วตาเลยไม่ทันระวังขับชนเข้ากับสิบล้อที่มาขวางทาง ทั้งแก้วตาและวิกานดาหมดสติ อภิวัฒน์เลยคิดจะกำจัดทั้งคู่ให้สิ้นซาก แต่วันชัยพาตำรวจตามมาจับอภิวัฒน์ไว้ได้ทัน ทั้งวิกานดาและแก้วตาถูกนำตัวส่งโรงพยาบาล
วิญญาณของวิกานดาและแก้วตาจะกลับคืนสู่ร่างเดิมได้หรือไม่? ติดตามชมและร่วมลุ้นได้ใน ละครเมียไม่ใช่เมีย ได้ทุกวันจันทร์-พฤหัสบดี เวลา 20.25 น. ทางช่อง 5 ละครเมียไม่ใช่เมียเริ่มตอนแรก วันจันทร์ที่ 17 มกราคม 2553
